病毒之可怕,在于無形

　　面對這個看不見的“敵人”

　　人類歷史的很長一段時間都苦無良策

　　而今天,在冷凍電鏡的“火眼金睛”之下

　　病毒能以三維結構的形態

　　直觀展現在科研人員眼前

　　從而加速疫苗研究

　　為抗 疫爭取了寶貴時間

　　3月4日,美國著名的《科學》雜志發表了一篇題為《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》的研究論文,揭開新 冠 病 毒入侵人體細胞的神秘面紗。

　　這篇論文來自西湖大學研究員周強團隊,通過冷凍電鏡技術,首次成功解析新 型 冠 狀 病 毒細胞表面受體ACE2的全長三維結構,以及新 型 冠 狀 病 毒 表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白復合物的三維結構,因而受到了國際科學期刊的認可。

　　這次是世界上首次解析出ACE2的全長結構,為新 冠 病 毒的研究提供了重要的基礎。而在其背后,作為生物大分子的結構研究的重要手段,冷凍電鏡技術,就像是人類對抗病毒的一雙智慧的雙眸,讓病毒露出“原型”。

　　電鏡科研的四大挑戰

　　冷凍電鏡的發明者之一、2017年諾貝爾化學獎獲得者Jacques Dubochet,在1970年代用電子顯微鏡研究水在各種冷凍條件下的結構時,可能沒想到,他的研究會成為結構生物學廣泛應用的實驗方法。

　　冷凍電鏡本質上是電子散射機制,基本原理就是把樣品凍起來然后保持低溫放進顯微鏡里面,利用相干的電子作為光源對分子樣品進行測量,透過樣品和附近的冰層,透鏡系統把散射信號轉換為放大的圖像在探測器上記錄下來,最后進行信號處理,得到樣品的三維結構。

　　由于這項技術可實現直接觀察液體、半液體及對電子束敏感的樣品,如生物、高分子材料等,所以被很多科研院所作為一種必備的研究手段。

　　清華大學生命科學學院生物計算平臺主管楊濤認為:冷凍電鏡目前在科研方向的挑戰有四個,分別是:數據管理的挑戰,科研進度的挑戰,實驗風險的挑戰和快速試錯的挑戰。

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　　數據管理的挑戰

　　源于超量的數據,在最大化壓縮的前提下,每天大約會產生4個TB的數據量,而為了發揮計算設備的最大效率,都是365天無休的工作,一年下來的數據量總體就非常驚人,也給數據管理帶來巨大挑戰。

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　　科研管理的挑戰

　　因為冷凍電鏡技術已經備受認可,所有的科研機構都調集了資源進來,希望搶占高地,所以存在搶時間效率的問題,哪怕比別人慢半天也丟掉了首發的價值。

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　　實驗風險的挑戰

　　因為這是一個非常長期的實驗流水線,任何中間環節都存在風險,一旦風險無法及時解決,整個系統的產出就會大打折扣。

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　　快速試錯的挑戰

　　任何技術風險都是可以解決的,但是加上時間限制的話,快速解決問題的能力就尤為關鍵。

　　清華大學做的最有特色的就是快速試錯,將整個實驗的生命周期壓得非常短。如果說每個單位科研人員的水平是接近的,那么每次試錯的迭代速度更快一點,產出就一定會更高。包括西湖大學的兩個電鏡中心,也是清華大學輔助建設的,在快速試錯方面也做得非常好。

　　楊濤說。好在這些難題,都可以通過技術手段的來加以解決。

　　三維重構的難題與解決之道

　　誕生于上個世紀70年代的冷凍電鏡技術,其實經歷了一個長期的發展,直到2013年才做到突破,使傳統X射線、傳統晶體學長期無法解決的許多重要大型復合體及膜蛋白的原子分辨率結構,一個個被迅速解決。

　　正因為冷凍電子顯微鏡的自動化、分辨率、直接電子探測技術以及高性能圖像處理技術的大幅提高,越來越適合分析大的難以形成三維晶體復合體的三維結構,如膜蛋白以及病毒和蛋白質-核酸復合物等。對新 冠 病 毒的研究突破,就是一個典型的例證。

　　病毒RNA聚合酶復合體的三維結構形態

　　我們都清楚,冷凍電鏡最大的技術難點就是在于三維重構。這項技術本身,是通過數據采集、圖像處理、三維重構三個步驟來實現對三位解構的呈現。每一個步驟都需要采集大量的圖像數據,以及對這些圖像進行處理和分析,這導致,三維重構計算需要花費極其漫長的時間,研究效率非常低下。

　　解決這一難題的關鍵,就是高性能計算以及GPU集群。

　　通常來講,GPU憑借著其得天獨厚的并行計算優勢,對大規模數據處理能力尤為突出。在對樣本進行圖像采集之后,能夠快速地對圖像進行保存,并且憑借著高速的計算能力,可以迅速地對圖像進行優化,大大提高了三維重構的質量。

　　尤其針對科研單位面對的“實驗風險的挑戰”,在重構的過程中,GPU的加速效果尤為明顯,將漫長的重構計算時間進行了大量的壓縮,為科研人員爭取了大量最為寶貴的科研時間。同時,科研效率的提升,也進一步加快了試錯的迭代速度。

　　另一方面,實現高速大帶寬直連通訊的快速互聯機制,超高計算密度,還極大地節省了使用空間。此服務器還是可以上架的,對于后期需要進行計算集群擴充的客戶來說簡便易維護。所以,對于冷凍電鏡初探階段的研究和后期全方位科研開展都特別適合。

　　戴爾科技助電鏡擦亮雙眼

　　這些技術難題和邏輯可見,要解決數據管理這第一大挑戰,就需要海量的GPU算力資源,以及與之相應的基礎設施。

　　戴爾科技,在生命科學領域亦有很多的產品和解決方案,可以為冷凍電鏡科研院所提供幫助。

　　首先,戴爾易安信有PowerEdgeC4140服務器,1U高度可以安裝4塊雙寬度GPU(如nVidiaTesla V100),且支持NVLink或PCI-E兩種架構方式可選,用于不同的應用業務場景,同時節省機柜占用空間。

　　▲戴爾易安信PowerEdgeC4140

　　除此之外,戴爾還有R740/R740xd、R7515、R6515、R6525、R840、R940xa、T640等一系列優秀的GPU服務器,可以支撐冷凍電鏡對GPU計算集群的建設需求。

　　其次,冷凍電鏡HPC集群對存儲I/O性能和容量要求也非常高,要保證強大的計算資源得以最大化被利用,也需要性能優越的存儲資源。

　　那么在存儲領域,戴爾科技集團亦有深厚的技術積累,并且經過多年的市場考驗,長期在IDC全球外部存儲設備市場排名第一。特別是針對HPC應用領域,提供了多種存儲方案供選擇。既能保證性能和容量要求,又提供更多功能選擇供未來擴展業務應用。

　　第三,在硬件之外,還需要大量軟件和服務的支持。戴爾則有“?適用于HPC的ProSupport附加服務”,提供了比ProSupport及ProSupportPlus基于設備本身售后服務更高級別的支持。這為很多的科研院所解決了大量后期運維的難題。

　　截止目前,戴爾憑借多年以來在高性能計算領域的深厚沉淀,在國內很多高校生命科學院也成功實施部署了規模不等的冷凍電鏡HPC平臺,例如包括清華大學生命科學與技術學院、北京大學生命科學.聯合中心、西湖大學生命科學學院、哈爾濱工業大學生命科學與技術學院等都有豐富的部署和實施經驗。

　　對冷凍電鏡技術來說,作為人類對微觀世界深入研究的一雙慧眼,解決了它計算資源的難題,等于幫助其擦亮了眼睛,讓病毒現出“原型”,時刻保護著人類世界。

　　文章源自戴爾易安信解決方案